Atopi (Şubat 2022)

• Kompleks pediatrik atopik dermatit: sistemik tedaviler odağı- Carsten Flohr (Birleşik Krallık) 
• Atopik dermatit: kaşıntının altındaki nedenler - Laurent Misery (Fransa) 
• Atopinin tedavisinde cilt bakımının rolü ve cilt bariyeri üzerindeki etkisi - Sandy Skotnicki (Kanada) 

Kompleks pediatrik atopik dermatit: sistemik tedaviler odağı 

Carsten Flohr'un konuşması uyarınca 

Rapor Rémi Maghia tarafından yazılmıştır. 

Atopik dermatit (AD) için bazı yeni hedefe yönelik tedaviler ortaya çıkmaktadır; bunlar lebrikizumab, tralokinumab, dupilumab, nemolizumab, omalizumab ve seçici JAK inhibitörleridir. 

Bununla birlikte, uygulamamızın bir bölümünde, yetişkinlerde ve çocuklarda şiddetli AD vakalarında başlangıç tedavileri olarak geleneksel sistemik tedaviler kullanılmaya devam edecektir; azatiyoprin, siklosporin (16 yıldan uzun süredir onaylıdır), metotreksat ve mikofenolat mofetil. 

Pediatride yürütülen çalışmalar sayıca az olup, ağırlıklı olarak vaka serileri ve vaka kontrol çalışmalarını içermektedir. Mevcut çalışmalarda pediatrik hastaların verileri çoğu zaman ayrı ayrı raporlanmamaktadır. 

Şiddetli AD kompleks bir hastalıktır. Cilt enfeksiyonları, gıda alerjileri, astım, saman nezlesi, uyku bozuklukları, anksiyete ve depresyonunda içinde olduğu çeşitli faktörler etkili olmaktadır. Aynı zamanda hastalarda kaşıntı-deri iltihabı kısır döngüsü bulunmaktadır. 

Şiddetli AD'yi tedavi etmek genellikle bir pediatrik dermatolog, pediatrik allerji uzmanı, klinik psikolog, pediatrik göğüs hastalıkları uzmanı, klinik araştırma ekibi ve hasta eğitim programının dahil olduğu multidisipliner bir yaklaşım ve ekip çalışması gerektirir. 

Dupilumab, sistemik tedavi için aday olan 12 yaş ve üzeri erişkinlerde ve ergenlerde orta ila şiddetli AD'nin tedavisi için onaylanmıştır. Dupilumab aynı zamanda, sistemik tedaviye aday olan şiddetli AD hastası altı ila 11 yaş arası çocuklar için de onaylanmıştır. 

Dupilumab ilişkili konjonktivit 

Gerçek hayattaki kohortlarda vakaların %30'undan fazlasında görülür. Yabancı cisim aspirasyonu, yanma ve kaşıntı gibi belirtiler görülür. Limbal hiperemi vardır. Bu yan etki, astım ve nazal poliplerde yapılan denemelerde gözlemlenmemiştir. 

Patofizyolojisi henüz net değildir. IL-4 ve IL-13 sinyal yollarının eşzamanlı blokajı, atopik keratokonjonktivitte yer alan ligandların aktivitesini artırabilir. Başka bir hipotez ise demodex, azalmış oküler sitokinlerin olduğu bir ortamda hızla çoğalabilir. Bu yan etki lebrikizumab ile yapılan denemelerde de gözlenmektedir, ancak tralokinumab ile yapılanlarda gözlenmez, bu da spesifik IL-13 blokajı ile ilişkili olmadığını gösterme eğilimindedir.

Şiddetli pediatrik AD için bire bir çalışmalar yetersiz: 

Örneğin: geleneksel tedaviye karşı geleneksel tedavi, geleneksel tedaviye karşı yeni tedavi, yeni tedavilerin birbiriyle karşılaştırmaları gibi. 

Birleşik Krallık'ta yürütülen ve 2 ila 16 yaş arası çocuklara odaklanan TREAT denemeleri, metotreksatı siklosporin A ile karşılaştırmaktadır. Çalışma tamamlanmıştır ve 2022'de yayınlanacaktır. 

Konuşmacı, şu anda BMJ'de (British Medical Journal/İngiliz Tıp Dergisi) yayınlanmakta olan bir ağ meta-analizine (NMA) liderlik etmektedir. AD için sistemik immünomodülatör tedavilerin sistematik incelemesini sağlar. Çalışmaların çoğunda pediatrik veriler ayrı ayrı raporlanmadığından, çocuklara ve yetişkinlere ait verileri birleştirilmektedir. Bu NMA'nın sonuçları henüz yayınlanmadığı için ayrıntılara girmeden, EASI’ye karşı dupilumaba fark olarak aşağıdakilerin daha iyi performans gösterdiğini söyleyebiliriz; 

abrocitinib 200 mg günde bir kez, ve upadasitinib 15 and 30 mg günde bir kez. Bu iki ilaç 12 yaş ve üstü hastalar için onaylanmıştır. 

Abrocitinib ile ilgili olarak, konuşmacı ergenlerde (12-17 yaş) orta ila şiddetli AD için topikal tedavi ile kombinasyon halinde yapılan bir çalışmaya katılmıştır. 2021 yılında JAMA Dermatology'de yayınlanmıştır. 287 ergen, 200 mg abrocitinib, 100 mg abrocitinib veya bir plasebo ile randomize tedavi edilmiştir. Hepsi topikal kortikosteroid almıştır. İki abrositinib grubunda hastaların yaklaşık %70'i, plasebo grubunda ki %40'a karşılık EASI-75 yanıtı elde etmiştir. Bunlar yetişkinlerdeki sonuçlarla benzerdir. Carsten Flohr aynı zamanda, yeni ve geleneksel sistemik AD tedavilerinin etkinliği ve güvenliği ile ilgili uzun vadeli gerçek yaşam verileri elde etmeyi amaçlayan Birleşik Krallık-İrlanda Atopik Egzama Sistemik Terapi Kaydı'nı (A-STAR) yönetmektedir. 

(1) Drucker A ve arkadaşları tarafından hazırlanan ağ meta-analizi. Flohr C. JAMA Dermatology 2022 baskıda – www.eczematherapies.com  

Pruritusun (kaşıntı) ardındaki atopik dermatit (AD) 

Laurent Misery’nin konuşması uyarınca 

Rapor Rémi Maghia tarafından yazılmıştır 

Enflamatuar dermatozlarda kronik pruritus insan için çok zordur. Bu durum, çeşitli pruritik dermatozu (sedef hastalığı %32, AD %29) olan 1552 hastayı içeren bir Avrupa çalışmasında (JAAD 2018) gösterilmiştir. Pruritus çok sık olarak stresli, zorlu, şiddetli ve tedavisi güç bir şekilde yaşanabilir ve hastaları agresif hale getirebilir. 

Pruritus bir imtihandır 

Pruritus lezyonların varlığında ve yokluğunda, AD'nin ana semptomudur. Kronik oluşu kişilerin uykusu, bilinci, görünümü, psikolojik sağlığı, yaşam kalitesi ve cinsel yaşamı üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. 

Pruritus şimdiye kadar tam olarak anlaşılamamıştır ve tedaviler hayal kırıklığı yaratmaktadır. 

Pruritusu şiddetlendiren pek çok faktör vardır. Bunlar ısı, giysi (yün), uykusuzluk, kaygı, depresyon, kaşıntı kısır döngüsü, terleme, enflamasyon, cilt kuruluğu ve gece vaktidir. 

Pruriseptörler 

Bunlar, derinin sinir uçlarındaki (epidermal ve subepidermal) kaşıntı hissinin spesifik reseptörleridir. Çok sayıda reseptör belirtilmiştir. Unutulmamalıdır ki histamin H1 reseptörü, AD pruritusuna çok da dahil olmasa da bunlardan biridir. Sitokinler, enzimler (proteazlar) ve nöromediatörler gibi mediyatörler yoluyla bu reseptörler birçok hücre (makrofajlar, keratinositler, mast hücreleri, T hücreleri) ile etkileşime girer. 

AD'de birkaç prurijen mediyatör vardır, bunlar kallikrein, triptaz, bradikinin, serotonin, endotelin-1, IL-3, TSLP, P maddesi, PAF, artemin, IL-2, GRP ve CGRP’dir. 

TSLP'nin rolü 

TSLP, epidermiste keratinositler tarafından üretilen bir sitokindir; dendritik hücreler yoluyla, T hücreleri tarafından IL-4 gibi proinflamatuar sitokinlerin (Th2 yolu) üretimini arttırır. TSLP, Th1 ve Th17 yolları üzerinde etki göstermez. 

Çeşitli uyaranlara (ısırgan otu, parazitler, mast hücreleri) yanıt olarak, proteazlar keratinositlerde PAR2 üretimine yol açarak Ca2+ salınmasına neden olur. Bu, membran depolarizasyonu ile aferent C lif uçlarındaki TSLP-R reseptörlerini aktive eden TSLP'nin salınmasıyla sonuçlanır. Sinir sinyalleri omuriliğe ve ardından beyne ulaşır ve böylece pruritusu tetikler. 

IL-31'in rolü 

Th2 hücreleri, dermal eozinofiller, makrofajlar, bazofiller ve mast hücreleri üzerindeki etkisiyle cilt bariyerini değiştiren IL-31'i üretir. Bu, dermal inflamasyon, sinir uzaması (artan nöronal büyüme ve sinir ucu yoğunluğu) ve pruritus ile sonuçlanır. 

IL-4 ve IL-13’ün rolleri 

IL-4 ve IL-13 doğrudan duyusal nöronları aktive eder. IL-4, çeşitli pruritojenlere nöronal yanıtı arttırır. JAK1 dahil olur. 

Pruritus duyarlılığı 

Kronik pruritus vakalarında pruriseptörler yoluyla epidermal periferik stimülasyon, merkezi sinir sistemini aktive eder. Periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kronik stimülasyonu, alloknesis (normal hislerin kaşıntılı olarak algılandığı yer) ve hiperknesis (kaşınan alana bitişik bir alanda şiddetli kaşıntı hissi) gibi fenomenlerle pruritus duyaarlılığına yol açar. 

Cilt bariyeri bozukluğu ve pruritus 

Cilt bariyerinin bozulması, sinir uçlarının dış ortamla daha yakın temas halinde olmasına neden olur. Bariyer bozukluğu veya inflamasyon, cilt ve bağışıklık hücrelerinin, C liflerinin sinir uçlarındaki sinir liflerini aktive edebilen medyatörleri salmasına neden olur. 

Pruritusu iyileştirmek için birçok hedef vardır 

• NGF (Sinir büyüme faktörü): pegcantranib 
• TRPV1: Kapsaisin  
• TRPM8: menthol, menthoxypropanediol 
• IL-4, IL-13: dupilumab, lebrikizumab 
• IL-31: nemolizumab 
• IL-33 
• NK1: aprepitant, serlopitant, tradipitant 
• PDE4: apremilast, crisaborole, difamilast, lotamilast 
• CB1/CB2: Kannabinoidler 
• KOR: difelikefalin, nalbufin, nalfurafine 
• MOR: nalokson, naltrekson 
• JAK: baricitinib, delgocitinib, tofacitinib, upadacitinib 

JEADV 2021'de AD'de pruritus ve ağrının tedavisi hakkında bir açıklama yayımlandı 

• 1. adım (genellikle yeterlidir): AD tedavisi, emoliyanlar, hasta eğitimi, psikolojik destek.. 
• Pruritus devam ederse: siklosporin, dupilumab, nemolizumab, gabapentinoidler, antidepresanlar, JAK inhibitörleri, PDE4 inhibitörleri, k-opioidler, NK1 inhibitörleri. 
• Ağrı devam ederse: genel analjezikler, gabapentinoidler, antidepresanlar, JAK inhibitörleri, PDE4 inhibitörleri, mu-opioidler.

Atopi tedavisinde cilt bakım ürünlerinin rolü ve cilt bariyeri üzerindeki etkisi 

Sandy Skotnicki’nin konuşması uyarınca 

Rapor Rémi Maghia tarafından yazılmıştır 

Cilt bariyeri 

Transepidermal su kaybını (TESK) sınırlar, kuruluğu önler ve cildi dış etkenlere karşı korur. Cilt bariyeri hücre içi keratin filaman kümeleri, hidrolipidik film, hücreler arası lipidik sement ve sıkı bağlantıların oluşturduğu yoğun bir ağdır. Atopik dermatiti olan hastaların cilt bariyerinde; protein eksikliği, lipid eksikliği, değişen yüzey pH'ı, kutanöz bakteriyel disbiyoz ve değişmiş bir bağışıklık tepkisi vardır. 

Sonuç olarak, alerjenler daha kolay nüfuz edebilir, enflamasyona neden olan NMF azalır ve TESK artar. 

Emoliyanların terapötik önemi 

Emoliyanlar Avrupa tavsiye kararları kapsamına dahil edilmiştir; uygun miktarlarda, gerekli sıklıkta kullanılmalı ve kışın daha yüksek seviyelerde lipit içermelidirler. Orta ila şiddetli AD'de bu, steroid ihtiyacını azaltır, ancak öncelikle topikal kortikosteroidler veya kalsinörin inhibitörleri yoluyla remisyona ulaşması gerekmektedir. Avrupa tavsiye kararlarında bu, yetişkinler ve çocuklar için geçerlidir. Emoliyanların banyodan hemen sonra uygulanması gerektiğini belirten ABD tavsiye kararlarının da bir parçasıdır. 

Emoliyanlar günlük olarak kullanılmalıdır. Kullanım miktarı yüksektir ve aşağıdaki tabloya uygun olmalıdır: 

Kaynak: Fleischer et al. Atopic dermatitis: skin care and topical therapies. Semin Cutan Med Surg. 36: 104-110.

AD'de tedaviye uyum çoğunlukla yetersizdir: üç hastadan ikisi topikal tedavilerine uymamaktadır ve iki hastadan biri önerilen miktardan daha az miktarda emoliyankullanmaktadır. 

Bu emoliyanlar hangi bileşenleri içerir? 

Seramidler, kolesterol, fitosfingosin (seramidlerin doğal bir bileşeni), esansiyel yağ asitleri ve kolloidal yulaf ezmesi içeren bazı yararlı bileşenler bulunur. 

Hangilerini seçmeliyiz? 

Uzun vadeli uyum ve sonuçlar elde etmek için şu faktörleri birleştirmeliyiz: etkinlik, güvenlik, yanma ve karıncalanma hissinin olmaması ve kullanım kolaylığı. 

Bioderma*nın Atoderm Intensive Balm* örneği 

Lipigenium kompleksi*, lipid bariyerinin yenilenmesine yardımcı olan saf fitosfingosin ve biyomimetik lipidler içerir. 

Enoksolon, anti-inflamatuar ve anti-pruritik etkiye sahiptir ve atopik epidermiste TSLP'nin ekspresyonunu azaltır. 

Topikal palmitoiletanolamid (PEA) anti-pruritik etkiye sahiptir. 

Yaşları altı ay ile 15 yaş arasındaki orta derece AD'li 130 hastayla yapılan randomize, plasebo kontrollü çift kör bir çalışma, topikal kortikosteroidler veya takrolimus ile Atoderm Intensive Balm* veya plasebo görevi gören bir emoliyan ile altı ay süreyle kombine tedaviyi karşılaştırdı. Çalışmanın ayrıntılarına girmeden, hem doktorlar ve hastalar tarafından gözlemlenen SCORAD skoru düşüşü hem de yaşam kalitesinin artması açısından plaseboya karşı Atoderm Intensive Balm* lehine gözlemlenen farklılıklar anlamlıydı. Atoderm Intensive Balm ile tedavi edilen hastaların yüzde yetmiş altısı, altı ay sonra herhangi bir atak yaşamamış ve plasebo ile tedavi edilenlere göre 20 gün daha fazla ataksız gün geçirmişlerdir. Hastaların %94’ünde daha az kaşıma dürtüsü gözlemlenmiştir ve %88'inde kaşıntı atakları azalmıştır.